CIA 비밀요원 ‘톰’(제라드 버틀러) 그는 이란의 핵 작전’을 무마시키기 위해 경유지인 아프가니스탄으로 향한다. 하지만 펜타곤 소속 내부 고발자로 인해 작전이 노출되고, 톰의 신분도 탄로나게 된다. 파키스탄 정보부와 이슬람 무장단체 탈레반은 톰을 납치하기 위해 움직이기 시작했고, 톰은 동맹군이 있는 칸다하로 향하게 되는데... 400마일 떨어진 아프가니스탄의 칸다하, 그곳만이 유일한 탈출구이다!
1969년 뉴욕, 전설적인 모험가이자 고고학자 인디아나 존스 앞에 대녀 헬레나와 오랜 숙적 위르겐 폴러의 세력이 등장한다. 그들의 목표는 단 하나, 운명의 다이얼. 역사의 흐름을 바꿀 수 있는 다이얼을 차지하려는 쫓고 쫓기는 위협 속에 인디아나 존스는 전 세계를 무대로 하는 새로운 모험에 뛰어드는데…